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Die Bedeutung von Colizinen als bakterielle Fitnessfaktoren im entzündeten Darm

Colizine sind antibakterielle Moleküle, welche von Bakterien der Familie Enterobacteriaceae (z.B. E. coli und Salmonella enterica) produziert werden. Ihre antibakterielle Wirkung richtet sich insbesondere gegen nah verwandte Bakterien. Colizine dienen somit dem Produzenten als Waffe gegenüber Colizin-empfindlichen Kompetitoren bei der Besiedlung derselben ökologischen Nische. Colizine dienen somit als „common good“ für die gesamte Population der Produzenten. Allerdings birgt die Produktion erhebliche Kosten für Colizin-produzierende Bakterien. Zum einen ist die Synthese des Colizins mit einem erhöhten Energieaufwand verbunden. Zum anderen wird die Freisetzung der Colizine durch Lyse der einzelnen Bakterien vermittelt.

Wie lösen Bakterien dieses Problem? Colizin-Produzenten nutzen dafür die Strategie der “Arbeitsteilung”. Das bedeutet, dass nur ein kleiner Teil der Population die lethale Produktion des Colizins übernimmt und sich somit für den übrigen Teil der Population aufopfert. Am Ende entsteht durch diese Strategie ein Fitnessvorteil der Gesamtpopulation gegenüber konkurrierenden Colizin-sensitiven Bakterien. Dies ist vor allem ein Vorteil unter Bedingungen mit einer potentiell hohen Frequenz von möglichen Konkurrenten. Innerhalb des von der DFG geförderten Schwerpunktprogrammes SPP1617 (http://spp1617.de/) haben wir untersucht, wie eine heterogene Expression von Colizinen die Fitness von humanpathogenen Salmonellen gegenüber nahe verwandten Konkurrenten erhöhen kann. Mit Hilfe von Reporterstämmen charakterisieren wir die Colizin-Expression in Salmonellen mittels FACS-Analysen sowie „Live-cell“ Mikroskopie. Evolutionsmodelle basierend auf in vitro Beobachtungen lassen vermuten, dass Colizine eine wichtigen Beitrag zur Dynamik von Bakterienpopulationen im Darm spielen sollten. Die Frage ist, unter welchen Bedingungen dies der Fall ist? Kürzlich konnten wir zeigen, dass eine Entzündungsreaktion im Darm die Synthese von Colizin induziert. In Abwesenheit von Entzündung brachte die Produktion von Colizin keinen messbaren Vorteil für die Bakterien. Diese Beobachtung könnte erklären, warum stark ausgeprägte Phänotypen einer Colizin-Produktion in vitro beobachtet wurden, welche jedoch in vivo im Tiermodell bislang nicht reproduziert werden konnten.

Prophagen-vermittelte Freisetzung von Colizin

Im Gegensatz zu Colizinen der Gruppe A, welche ein eigenes Lysisgen kodieren, war der Mechanismus der Freisetzung von Gruppe B Colizinen, wie z.B. dem Colizin Ib (ColIb) unklar. Wir konnten zeigen, dass unter Stressbedingungen ein Teil der Salmonella-Population lysieren und ColIb in die Umgebung abgeben. Dies ist abhängig vom Vorliegen von funktionellen Prophagen im Salmonellengenom. Die Anwesenheit von lambdoiden Prophagen oder deren Lysisgenen korreliert mit gesteigerter Freisetzung von ColIb in den Kulturüberstand von Salmonella. Zudem zeigten Prophagen-kurierte Stämme einen signifikant geringeren ColIb-abhängigen Fitnessvorteil gegenüber E. coli Stämmen (siehe Abbildung). Dies zeigt eine bislang unbekannte Rolle von Prophagen für die Fitness von Bakterienpopulationen: sie können die Freisetzung von Kompetitionsfaktoren vermitteln.

Ausgewählte Publikationen

Müller J, Spriewald S, Stecher B, Stadler E, Fuchs TM. Evolutionary Stability of Salmonella Competition with the Gut Microbiota: How the Environment Fosters Heterogeneity in Exploitative and Interference Competition. J Mol Biol. 2019 Jun 28.

Nedialkova LP, Sidstedt M, Koeppel MB, Spriewald S, Ring D, Gerlach RG, Bossi L, Stecher B. Temperate phages promote colicin-dependent fitness of Salmonella enterica serovar Typhimurium. Environmental Microbiology. 2015 Oct 6. doi: 10.1111/1462-2920.13077

Spriewald S, Glaser J, Beutler M, Koeppel MB, Stecher B. Reporters for Single-Cell Analysis of Colicin Ib Expression in Salmonella enterica Serovar Typhimurium. PLoS ONE  2015; 10: e0144647.

Nedialkova L P, Denzler R, Koeppel MB, Diehl M, Ring D, Wille T, Gerlach RG, Stecher B.Inflammation fuels Colizin Ib-dependent competition of Salmonella serovar Typhimurium and E. coli in enterobacterial blooms. PLoS Pathog 2014; 10: e1003844.

Stecher B, Denzler R, Maier L, Bernet F, Sanders MJ, Pickard DJ, Barthel M, Westendorf AM, Krogfelt KA, Walker AW, Ackermann M, Dobrindt U, Thomson NR, Hardt WD. Gut inflammation can boost horizontal gene transfer between pathogenic and commensal Enterobacteriaceae. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109: 1269-1274.

Stecher, B., L. Maier & W. D. Hardt, (2013) 'Blooming' in the gut: how dysbiosis might contribute to pathogen evolution. Nat Rev Microbiol 11: 277-284.