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Forschung

Ein neuartiges Muramidase-abhängiges Sekretionssystem

Für die Pathogenität von Bakterien spielen Sekretionssysteme eine bedeutende Rolle. Sie ermöglichen es den Bakterien, sich in verschiedenen ökologischen Nischen zu etablieren. Die Vielfalt der Sekretionssysteme, sowie die unterschiedlichsten Aufgaben, die durch sie erfüllt werden, deuten auf ihre außerordentliche Bedeutsamkeit hin. Der Proteintransport durch die bakterielle Zellwand jedoch weist in Gram-negativen Bakterien besondere Schwierigkeiten auf. Hier muss das zu transportierende Protein insgesamt drei Barrieren überwinden: die innere Membranschicht, die Peptidoglykan-Schicht im Periplasma und die äußere Membranschicht. Bekannt sind große Sekretionssysteme (Type 1-9 Sekretionssysteme), die mit Hilfe von Proteinkomplexen die bakterielle Zellwand mit ihren Barrieren durchspannen. Mit Hilfe dieser Proteinkomplexe werden Membranporen, Kanäle und sogar nadelähnliche Röhren gebildet, welche das zu transportierende Cargo-Protein nach außen schleusen.

Durch wissenschaftliche Studien am Typhus Toxin in Salmonella enterica Serovar Typhi, wurde ein neuartiges Sekretionssystem entdeckt, welches sich signifikant von den oben genannten Sekretionssystemen (Type 1-9) unterscheidet. Interessanterweise zeigen phylogenetische Untersuchungen, dass Komponenten dieses Systems in vielen Bakterien zu finden sind, was darauf schließen lässt, dass es sich hierbei um ein konserviertes Sekretionssystem in pathogenen Bakterien handelt.
Dieses System ist evolutionär aus Endolysin/Holin Paar Systemen entstanden, welche Phagen dazu verwenden, die Zellwand von Bakterien zu lysieren, um aus infizierten Bakterien zu entkommen. Anders als das Phagen Endolysin verdaut bei diesem Sekretionssystem eine äußerst spezialisierte Muramidase (homolog zu Phagen Endolysinen) die Zellwand der Bakterien, um das Typhus Toxin frei zu setzen. Dieser Verdau beschränkt sich auf spezifisch modifiziertes Peptidoglykan der Zellwand und findet nur an den Bakterienpolen statt. Dadurch wird gewährleistet, dass die Zellwand zwar durchlässig für das Typhus Toxin wird, es jedoch nicht zu einer Lyse der Bakterien kommt. Die spezialisierte Muramidase wurde TtsA benannt für typhoid toxin secretion protein A
Viele Aspekte dieses TtsA Muramidase-abhängigen Sekretionssystems sind allerdings noch unbekannt und werden in der Arbeitsgruppe weiter untersucht. 

State-of-the-art Modell des TtsA Muramidase-abhängigen Sekretionssystems

Intrazelluläre S. Typhi exprimieren in der „Salmonella containing vacuole“ (SCV) das Typhus Toxin. (1) Die verschiedenen Untereinheiten (PltA, PltB, CdtB) des Toxins werden durch das Sec-System durch die innere Membran (IM) in das Periplasma transloziert, wo sich das Typhus Toxin als Holotoxin zusammensetzt und an den Polen der Bakterien akkumuliert. Dort wird zeitgleich das Peptidoglykan (PG) mittels einer LD Transpeptidase (YcbB), durch die Einfügung von speziellen 3-3 „crosslinks“, modifiziert. (2) Dieses modifizierte Peptidoglykan dient als Substrat für die TtsA Muramidase, welche die Zellwand an den Polen punktuell verdaut. Dadurch kann das Typhus Toxin die Zellwand passieren und anschließend an der äußeren Membran (OM) akkumulieren. (3) Kleinste Mengen von Membran-aktiven Stoffen, wie antimikrobielle Peptide (AMP) oder Saposine der Wirtszelle, reichen, um das Toxin final in die Vakuole freizusetzen. Von hier aus wird das Typhus Toxin nun via kleinen Vesikeln aus der infizierten Wirtszelle transportiert und kann andere für das Toxin empfindliche Zellen angreifen.